咸鱼标大家新年好！
本篇还是讲回疫苗的本身，讲讲疫苗怎么来的，讲讲上市和即将上市的疫苗成分构成和生产工艺，以及疫苗不良反应的产生原因及影响。
本期依旧围绕问题出发，讲解一些知识背景，争取解答几个问题。
1. 各种上市新冠疫苗的组分和区别。
2. 接种后为什么有些地区会出现病毒核酸假阳性。
3. 疫苗不良反应的产生原因及其影响。
我们在上期阐述了人体建立对抗新冠病毒免疫的步骤。
而疫苗是让人体通过病毒蛋白的刺激，建立对病毒的免疫。
关键在于从外界获取病毒蛋白，或让人自身表达病毒蛋白。
在疫苗设计思路上，
让人体从外界获取病毒蛋白的疫苗，一般是通过在体外生产病毒蛋白，再注入人体。
一般包括灭活病毒疫苗，病毒蛋白亚单位疫苗，感染性颗粒疫苗。
让人自身表达病毒蛋白的疫苗，一般是通过体外生产病毒的相关核酸。
将新冠病毒部分核酸注入体内，让人体自身的细胞表达出对应病毒蛋白。
一般包含mRNA疫苗，腺病毒或其他病毒载体疫苗，DNA疫苗。
接下来具体讲讲几种新冠疫苗的组分和区别，主要介绍下国内已经上市的灭活病毒疫苗，在国外上市的核酸疫苗，已经未来国内可能上市的国产腺病毒载体疫苗。
国产新型冠状病毒灭活疫苗，是通过在体外生产病毒的颗粒，灭活纯化。
余下失去感染致病能力病毒的蛋白，将病毒蛋白输入人体建立对病毒的免疫。
我们看下国药灭活疫苗的生产工艺，按照其论文发表的工艺，使用了猴肾细胞vero进行新冠病毒培养扩增，使用β-丙内酯对病毒进行灭活，并对灭活的病毒蛋白颗粒碎片做了纯化。
简单的来说，就是利用工厂大量培养细胞，利用这些细胞大批量生产新冠病毒。
将这些病毒通过化学试剂处理碎裂，把所有病毒蛋白纯化出来注入人体。
疫苗的主要主要活性成分包括：灭活的新型冠状病毒 （各种病毒蛋白）
疫苗辅料包括：磷酸氢二钠、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化铝佐剂。
灭活的新冠病毒包括了新冠病毒的主要结构蛋白，S,N,M,E，内部少量的功能蛋白以及病毒核酸即基因组RNA。原始的病毒一般经过筛选，选取较容易培养，比较有代表性，而毒力较低的。
辅料中，氯化钠和磷酸盐主要用于调节疫苗溶液酸碱度和渗透压，延长疫苗保存时间，与人体注射局部渗透压一致也能提高人体对疫苗的耐受性。
氢氧化铝佐剂是增强抗原病毒蛋白免疫效果的佐剂，抗原病毒蛋白经氢氧化铝佐剂吸附后，在佐剂表面和内部高度聚集，该过程不仅不改变抗原的物理及化学特性，还可将抗原物理性地呈递给免疫细胞，促进免疫细胞充分、高水平、长时间地与抗原接触，诱导免疫应答，该过程被称为“储存库效应”。此外，佐剂本身还可以诱导局部的炎症反应，富集免疫细胞。
因为灭活疫苗是利用完整病毒颗粒灭活纯化蛋白，其能比较好的模拟病毒入侵人体后建立的相关免疫，蛋白多样化，建立的免疫也比较均衡。而且生产上比较传统简易，不需要基因工程改造。
但是灭活疫苗中部分病毒蛋白对于建立免疫效用不大，也会诱导炎症反应。再加上疫苗佐剂本身也会导致炎症反应，最常见的就是大家打完疫苗会局部疼痛，部分人群会发热，少数人群因为过敏有比较严重的不良反应。
因为新冠灭活疫苗生产需要大量培养新冠活病毒，所以涉及生产安全和病毒泄露的风险，对于操作生产的密闭和生物安全要求非常高。因为新冠病毒自身复制能力的限制，培养需要特殊细胞，生产成本也会比较高。
关于国内接种了灭活新冠疫苗后发现核酸假阳性的问题，因为灭活疫苗是对大量完整的新冠病毒进行灭活纯化处理的，如果在纯化过程出现了完整新冠核酸在裂解为碎片后有残留，也会被包装到疫苗里面。
这部分病毒核酸会残留在疫苗内，大众接种时候这部分核酸可能就会被释放到接种地点的空气中，接种地点就有可能会有病毒碎片和病毒核酸弥漫在空气中被人吸入，最终导致核酸假阳性的情况。
但因为这些碎片和核酸都是碎片，经过严格灭活生产工艺处理，碎片化的核酸也没生理功能，所以对人体是无害的，大家也不用担心被感染的问题。但是可能刚好对应上常用的检测病毒核酸的片段位置导致病毒核酸假阳性，所以需要生产企业改进相应的纯化流程，对疫苗残留的病毒核酸及时处理消化，避免造成假阳性。
讲完新冠灭活疫苗，有部分小伙伴身在国外，可能接种的是国外生产的mRNA疫苗。
mRNA疫苗主要包括：人工合成的新冠病毒S蛋白对应的mRNA，保护mRNA的液滴佐剂。
mRNA疫苗是在体外合成对应新冠病毒的mRNA，讲这部分mRNA通过一些疫苗佐剂的保护，注入人体细胞。利用人体细胞将这部分mRNA翻译成病毒蛋白，通过人体自身表达病毒蛋白。
讲到mRNA，介绍回顾一些基础的生物学知识。我们熟知的人体遗传物质基因，为双链DNA。各种蛋白的基因表达需要经历一个转录transcription的过程，成为mRNA。
mRNA再经由细胞中的核糖体，内质网等翻译translation最终成为有活性的蛋白质protein。
这个机制可以被病毒利用来翻译病毒蛋白实现繁殖，也可以被我们利用来翻译病毒蛋白。
而在国外推行的mrna疫苗则是选取新冠病毒比较有代表性的S蛋白，截取病毒的基因片段，体外大量合成对应mRNA，通过液滴佐剂包裹，保护mRNA避免被降解。将这些液滴打入人体细胞，在人体细胞内表达出新冠病毒的S蛋白，实现人体对新冠病毒S蛋白的免疫。
因为合成病毒单一片段mRNA不需要大量扩增新冠病毒，所以生产上相对安全，成本也低一些。而且对应靶点是单一蛋白，免疫原性比较单一，产生的效价会强一些，理论上要比混合蛋白的疫苗炎症反应要低。因为是mRNA，也不会被常规的核酸检测到，出现新冠核酸假阳性的问题。
但是因为mRNA本身在外界坏境中是很容易降解的，需要比较严格的低温保存，运输保存成本很高，而且mRNA需要通过液滴保护跨膜进入细胞。液滴制备的成分残留会导致人的炎症反应，所以我们也看到不少国外报导的不良反应事件。针对S蛋白单一片段，对抗新冠蛋白的S突变发生免疫逃逸，也可能面临疫苗效果变差的问题。
最后讲讲腺病毒载体疫苗，腺病毒载体疫苗刚做完三期，据说一针效果很好，军队背景，未来也可能在国内上市。国外牛津的腺病毒疫苗也已上市接种。
人腺病毒载体疫苗一样是选取了单一病毒S蛋白，将新冠病毒S蛋白的部分基因插入到腺病毒的基因里面。让带活性的腺病毒在感染人体后瞬时表达新冠S蛋白出来，也需要经历插入S基因片段，从DNA转录成到mRNA，翻译为新冠病毒S蛋白的过程。
腺病毒载体疫苗主要活性成分是复制缺陷型的腺病毒，疫苗具体佐剂未知，但因为病毒本身在细胞内能一定程度激活人体细胞炎症通路，且瞬时表达大量病毒蛋白，免疫效果不错。
疫苗使用的腺病毒毒力相对低，经过改造缺失，只能在特殊环境下培养扩增。但腺病毒生产纯化比较成熟简易，腺病毒的复制效率也相对较高，生产成本会低一些。
改造的腺病毒在人体内不能持续复制，只能一过性大量表达S蛋白出来，相对安全，但也同样面临病毒S蛋白突变可能造成的免疫逃逸问题。
关于不良反应，上述所有疫苗及后续上市的疫苗都会因为病毒蛋白成分和佐剂造成相应的炎症反应，最常见的应该就是局部疼痛和发热。
因为新冠病毒的S，N蛋白本身就是能募集免疫细胞，激活下游炎症通路的，所以会导致局部炎症。但S和N蛋白也是建立免疫最主要的蛋白，我们需要局部募集细胞识别抗原，疫苗设计上很难完全避开病毒蛋白。所以合理控制炎症反应的水平，让人群可以耐受炎症反应的前提下，免疫病毒蛋白的效果最大化是疫苗设计的关键。
关于局部炎症的不良反应，我们其实可以两方面看，大家当然都希望打疫苗不痛，不会发生炎症反应。对于部分病毒免疫激活能力比较差的病毒，甚至需要低毒力的活病毒在体内低水平复制来激活免疫。少量的炎症反应其实是有利于免疫细胞募集和激活人体免疫系统识别外来病毒蛋白的，所以需要控制局部反应在比较合理且低的水平。
随着疫苗上市后接种数据的完善，相信厂家也会对配方相应做出改善调整，大家打完疫苗也尽量在注射室留观一段时间，注射完后也注意短时尽量保持健康生活。
下期会具体讲讲各种上市疫苗现阶段保护效果的评价，各种疫苗相关的临床实验数据比较。
原标题：“硬核科普：新冠疫苗篇（二）各种新冠疫苗的区别及怎么看待疫苗不良反应”
来源：AcFun弹幕视频网
作者：Aussa
